Comme leur nom l'indique, les antihistaminiques de première génération sont offerts depuis plus longtemps que ceux de deuxième génération. Il existe aussi une classe d'antihistaminiques de troisième génération. Les antihistaminiques de première génération se distinguent principalement des antihistaminiques de deuxième et de troisième générations généralement en causant une somnolence et une sécheresse de la bouche et des yeux plus intenses.
Les antihistaminiques de première génération incluent la chlorphénamine (Chlor-Tripolon®), la diphénhydamine (Benadryl® et divers génériques) et la triprolidine (Actifed® qui renferme un décongestionnant). Les antihistaminiques de deuxième génération incluent la cétirizine (Reactine® et divers génériques), la fexofénadine (Allegra® et divers génériques) et la loratadine (Claritin® et divers génériques). Le desloratadine (Aerius®) est un antihistaminique de troisième génération.